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口服抗病毒药物开发研究综述 |
阅读下面的文章时，请注意每一种药物相对应的病毒种类，因为不同的病毒感染，需要针对该病毒的抗病毒药物治疗才能有效。
一、抗病毒类药物的发展
抗病毒类药物是近年来发展起来的一大类药物，现已成为国内外医药市场上令人瞩目的活跃产品之一。从1975年发现阿糖腺苷，特别是1977年阿昔洛韦(ACV，无环鸟苷)问世后，抗病毒药物才真正起步，尽管如此，目前上市的该类药物只有20余种，仅为抗感染药物的十四分之一左右。
病毒是最小的病原微生物，但病毒的传播最广，是目前世界上发病率最高的传染性疾病之一。在临床上较多的疾病与病毒感染有关。据国外统计资料报道，近3/4的传染病是由病毒引起的，不同的病毒感染引起不同的疾患，需要针对该病毒的抗病毒药物治疗。
目前应用于临床的该类药物中近2/3是抗疱疹病毒。疱疹病毒分为单纯疱疹、带状疱疹、巨细胞病毒和E-B病毒，该类病毒在人体中可形成潜伏感染，引起不同组织疾病，在一定的环境下反复发作。在单纯性疱疹中分为HSV-1型和HSV-2，近年来进行的深入研究后又发现HSV-6,7,8型。
阿昔洛韦(ACV)和泛昔洛韦(FCV)是目前世界上毒副作用小、用量较大的第二代广谱抗病毒口服药物，现对其做简要分析。
二、第二代广谱抗病毒药物的开发与临床使用
阿昔洛韦(Acyclovir；ACV)是第二代广谱抗病毒药物，由英国葛兰素·威尔康(G·W)公司研发成功，是1981年世界上首次上市的第一个特异性抗疱疹类病毒的开环核苷类药物，该药在病毒感染的细胞中能选择性地阻断疱疹病毒复制，且毒性较小。阿昔洛韦从1982年起进入最畅销的20种药物，1988年阿昔洛韦已是世界最畅销的前15种药物之一。
阿昔洛韦引进临床试验开创了一个抗病毒药物的里程碑。从80年代初，详细的临床评价已证明了阿昔洛韦的价值，而且对其临床作用一致认同。阿昔洛韦有选择地被HSV（单纯疱疹病毒）的胸苷激酶激活，选择性地抑制单纯疱疹病毒I型和单纯疱疹病毒2型。
自1981年以来，阿昔洛韦已证明其在各种临床情况下的价值。对阿昔洛韦敏感的疾病包括免疫损伤者的粘膜皮肤HSV（疱疹病毒）感染、HSV（疱疹病毒）脑炎和新生儿HSV（疱疹病毒）感染、水痘和带状疱疹，最重要的是原发性和复发性生殖器HSV疱疹病毒感染。
尽管阿昔洛韦作为治疗药物的价值已经确立，但是对新生儿或老年人的中枢神经系统的HSV感染，其结果仍不理想，说明需要进一步改进治疗的方法。而且现有治疗方法，即使最有效的，象阿昔洛韦也对潜伏期和复发次数没有多大影响。
在阿昔洛韦广泛用于临床后，更昔洛韦、伐昔洛韦(缬昔洛韦)、泛昔洛韦和喷昔洛韦也相继上市。总体而言，阿昔洛韦在市场的占有率较高，近年来泛昔洛韦作为口服制剂显示出在生物利用度及较长的作用时间等方面的优势得到了证明，已成为阿昔洛韦的竞争产品。
泛昔洛韦(Famciclovir；FCV)是英国史克·必成公司研制成功的开环核苷类抗疱疹病毒药物，1993年首先在英国上市，1994年获美国FDA批准，用于治疗急性带状疱疹病毒。
泛昔洛韦的抗病毒谱为：Ⅰ型、Ⅱ型单纯疱疹病毒(HSV-1、HSV-2)；水痘带状疱疹病毒(VZV)；乙型肝炎病毒(HBV)和Epstein-Barr病毒(HBV)。
本品抗病毒活性持续时间比阿昔洛韦长，血药浓度高。口服后一小时血药浓度达峰值，绝对生物利用度高达77%，比阿昔洛韦高50%多，广泛分布于全身各组织，以病毒感染细胞内浓度最高，在细胞内生物半衰期长达10～20小时，比阿昔洛韦三磷酸盐稳定10倍。泛昔洛韦在人体神经细胞中的快速转化形成PCV-IP后有较高的稳定性，对带状疱疹后遗神经痛有显著的临床疗效。
伐昔洛韦：在口服后几乎完全转变为阿昔洛韦。阿昔洛韦的高度选择性与其作用机制相关，它首先被磷酸化为阿昔洛韦单磷酸酯。这种磷酸化在受ＨＳＶ感染的细胞中，通过病毒基因编码的胸腺嘧啶核苷激酶的作用而高效率地进行。而在未受感染的细胞中阿昔洛韦几乎不发生磷酸化。因此，该药被集中在受疱疹病毒感染细胞内。阿昔洛韦单磷酸酯其后受细胞内激酶的作用而变为三磷酸酯，它对病毒ＤＮＡ聚合酶有很强的抑制作用，但对宿主细胞的ＤＮＡ聚合酶的作用相对小。阿昔洛韦三磷酸酯也可结合到病毒ＤＮＡ中，使病毒ＤＮＡ链过早终止。
三、抗病毒药物的前景
随着人类社会快节奏的发展和国际间频繁交流，新生病毒不断滋生传播，威胁着人们的健康，在我国带状疱疹、病毒性水痘和病毒性乙肝有较多发生，发病率测算近1.5%，大约为1800万人次。近两年生殖器疱疹已处于初起阶段，受到了国家高度重视，被卫生部列为重点防治的8种性病之一，药物治疗该类疾病仍是目前主要手段。
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